Imunogenicita a důsledky výplní kyselinou hyaluronovou

Javascript je aktuálně ve vašem prohlížeči zakázán.Když je javascript zakázán, některé funkce tohoto webu nebudou fungovat.
Zaregistrujte své konkrétní údaje a konkrétní léky, které vás zajímají, a my vám poskytnuté informace spojíme s články v naší rozsáhlé databázi a včas vám zašleme kopii PDF e-mailem.
Agnieszka Owczarczyk-Saczonek, Natalia Zdanowska, Ewa Wygonowska, Waldemar Placek Dermatologické oddělení, pohlavně přenosné choroby a klinická imunologie, Varmijské a Mazurské univerzity v Olsztynu, Polsko Newsletter: Agnieszka Owczarczyk, Dermatologická klinika IDS a kliniky sexuologie a pohlavní choroby Imunologie Warmia and Mazury University, Olsztyn, Polsko.Wojska Polskiego 30, Olsztyn, 10-229, PolishTel +48 89 6786670 Fax +48 89 6786641 Email [email protected] Abstrakt: Kyselina hyaluronová (HA) je glykosaminoglykan, přirozená složka extracelulární matrix.Stejná struktura molekuly ve všech organismech je její hlavní výhodou, protože má nejmenší možnost přeměny na imunogenicitu.Proto je díky své biokompatibilitě a stabilitě v místě implantace nejbližší ideální formulací pro použití jako plnivo.Tento článek zahrnuje diskuzi o základním mechanismu nepříznivé imunitní odpovědi HA a také o mechanismu odezvy po očkování proti SARS-CoV-2.Nežádoucí imunitní odpověď se systémovými projevy jsme se podle literatury snažili systematizovat do HA.Výskyt nepředvídatelných reakcí na kyselinu hyaluronovou naznačuje, že nemohou být považovány za neutrální nebo nealergenní.Změny chemické struktury HA, aditiv a individuální tendence u pacientů mohou být příčinou nepředvídatelných reakcí vedoucích k vážným zdravotním následkům.Nebezpečné jsou zejména přípravky neznámého původu, špatné čištění nebo obsahující bakteriální DNA.Proto je velmi důležité dlouhodobé sledování pacientů a výběr přípravků schválených FDA nebo EMA.Pacienti často neznají důsledky levnějších operací prováděných lidmi bez patřičných znalostí pomocí neregistrovaných produktů, proto by měla být veřejnost poučena a měly by být zavedeny zákony a předpisy.Klíčová slova: Kyselina hyaluronová, výplně, opožděný zánět, autoimunitní/autozánětlivý syndrom indukovaný adjuvans, SARS-CoV-2
Kyselina hyaluronová (HA) je glykosaminoglykan, přirozená složka extracelulární matrix.Je produkován dermálními fibroblasty, synoviálními buňkami, endoteliálními buňkami, buňkami hladkého svalstva, adventiciovými buňkami a oocyty a je uvolňován do okolního extracelulárního prostoru.1,2 Stejná struktura molekul ve všech organismech je jeho hlavní výhodou, která je spojena s nejmenším rizikem imunogenicity.Biokompatibilita a stabilita místa implantace z něj činí téměř ideální volbu pro celou řadu výplní.Díky mechanické expanzi tkáně po injekci a následné aktivaci kožních fibroblastů má významnou výhodu v tom, že dokáže stimulovat tvorbu nového kolagenu.2-4 Kyselina hyaluronová je vysoce hydrofilní, má speciální vlastnosti vázání molekul vody (více než 1000násobek své vlastní hmotnosti) a vytváří rozšířenou konformaci s velkým objemem v porovnání s hmotností.Může také tvořit kondenzaci i při velmi nízkých koncentracích.lepidlo.Způsobuje, že tkáně rychle hydratují a zvětšují objem pokožky.3,5,6 Navíc hydratace pokožky a antioxidační potenciál kyseliny hyaluronové může podporovat regeneraci kožních buněk a stimulovat produkci kolagenu.5
V průběhu let bylo pozorováno, že obliba kosmetických procedur s použitím látek, jako je HA, stále roste.Podle údajů Mezinárodní společnosti estetické plastické chirurgie (ISAPS) bylo v roce 2019 provedeno více než 4,3 milionu kosmetických zákroků s použitím HA, což je nárůst o 15,7 % ve srovnání s rokem 2018. Americká dermatologická společnost (ASDS) uvádí, že dermatologové provedli 2,7 milionů injekcí dermálních výplní v roce 2019. 8 Zavádění takových postupů se stává velmi výnosnou formou placené činnosti.Kvůli nedostatku zákonů a předpisů v mnoha zemích/regionech proto takové služby poskytuje stále více lidí, obvykle bez odpovídajícího školení nebo kvalifikace.Kromě toho jsou na trhu konkurenční formulace.Mohou být levnější, méně kvalitní a nebyly schváleny FDA nebo EMA, což je rizikový faktor pro rozvoj nových typů nežádoucích reakcí.Podle studie provedené v Belgii obsahovala většina ze 14 podezřelých testovaných nelegálních vzorků mnohem méně produktů, než je uvedeno na obalu.9 Mnoho zemí má šedé zóny nelegálních kosmetických procedur.Tyto postupy navíc nejsou registrovány a neplatí se žádné splatné daně.
Proto je v literatuře mnoho zpráv o nežádoucích účincích.Tyto nežádoucí příhody obvykle vedou ke značným diagnostickým a léčebným problémům a nepředvídatelným následkům pro pacienty.7,8 Zvláště důležitá je přecitlivělost na kyselinu hyaluronovou.Patogeneze některých reakcí není plně objasněna, takže terminologie v literatuře není jednotná a mnoho konsenzu o zvládání komplikací takové reakce dosud nezahrnovalo.10,11
Tento článek obsahuje údaje z přehledu literatury.Identifikujte hodnotící články vyhledáním PubMed pomocí následujících frází: kyselina hyaluronová, výplně a vedlejší účinky.Hledání pokračuje do 30. března 2021. Bylo nalezeno 105 článků a analyzováno 42 z nich.
Kyselina hyaluronová není orgánově ani druhově specifická, lze tedy předpokládat, že nevyvolává alergické reakce.12 Je však důležité mít na paměti, že injekční přípravek obsahuje také přísady a kyselina hyaluronová se získává bakteriální biosyntézou.
Bylo také prokázáno, že individuální sklony mohou vést k riziku opožděných, imunitně zprostředkovaných nežádoucích reakcí spojených s dermálními výplněmi u pacientů nesoucích haplotypy HLA-B*08 a DR1*03.Tato kombinace subtypů HLA je spojena s téměř čtyřnásobným zvýšením pravděpodobnosti nežádoucích účinků (OR 3,79).13
Kyselina hyaluronová existuje ve formě multipartikulátů, její design je jednoduchý, ale jedná se o multifunkční biomolekulu.Velikost HA ovlivňuje opačný účinek: může mít prozánětlivé nebo protizánětlivé vlastnosti, podporovat nebo inhibovat migraci buněk a aktivovat nebo zastavit buněčné dělení a diferenciaci.14-16 Bohužel neexistuje shoda ohledně rozdělení HA.Termín pro molekulovou velikost.14,16,17
Při používání produktů HMW-HA je třeba si uvědomit, že přirozená hyaluronidáza spouští její degradaci a podporuje tvorbu LMW-HA.HYAL2 (ukotvený na buněčné membráně) štěpí HA s vysokou molekulovou hmotností (>1 MDa) na fragmenty o velikosti 20 kDa.Pokud navíc začne přecitlivělost na HA, zánět podpoří její další degradaci (obrázek 1).
V případě produktů HA mohou existovat určité rozdíly v definici velikosti molekul.Například pro skupinu produktů Juvederm (Allergan) jsou molekuly >500 kDa považovány za LMW-HA a >5000 kDa – HMW-HA.Bude to mít vliv na zlepšení bezpečnosti výrobků.18
V některých případech může nízkomolekulární (LMW) HA způsobit hypersenzitivitu 14 (obrázek 2).Je považována za prozánětlivou molekulu.Je hojně přítomen v místech aktivního tkáňového katabolismu, například po poranění spouští zánět ovlivněním Toll-like receptorů (TLR2, TLR4).14-16,19 Tímto způsobem LMW-HA podporuje aktivaci a zrání dendritických buněk (DC) a stimuluje různé typy buněk k produkci prozánětlivých cytokinů, jako je IL-1β, IL-6, IL-12 TNF-a a TGF-p řídí expresi chemokinů a migraci buněk.14,17,20 LMW-HA může působit jako molekulární model související s nebezpečím (DAMP) ke spuštění vrozených imunitních mechanismů, podobně jako bakteriální proteiny nebo proteiny tepelného šoku.14,21 CD44 slouží jako forma rozpoznání vzoru receptoru pro LMW-HA.Existuje na povrchu všech lidských buněk a může interagovat s jinými ligandy, jako jsou osteopontin, kolagen a matricové metaloproteinázy (MMP).14,16,17.
Po odeznění zánětu a likvidaci zbytků poškozené tkáně makrofágy je molekula LMW-HA odstraněna endocytózou závislou na CD44.Naproti tomu chronický zánět je spojen se zvýšením množství LMW-HA, takže je lze považovat za přirozené biosenzory stavu integrity tkáně.14,20,22,23 Úloha receptoru CD44 HA byla prokázána ve studiích regulace zánětu za podmínek in vivo.U myších modelů atopické dermatitidy inhibuje léčba anti-CD44 rozvoj stavů, jako je artritida vyvolaná kolagenem nebo poškození kůže.dvacet čtyři
Vysokomolekulární (HMW) HA je běžná v intaktních tkáních.Inhibuje produkci prozánětlivých mediátorů (IL-1β, IL-8, IL-17, TNF-α, metaloproteinázy), snižuje expresi TLR a reguluje angiogenezi.14,19 HMW-HA také ovlivňuje funkci makrofágů odpovědných za regulaci tím, že stimuluje jejich protizánětlivou aktivitu ke zlepšení lokálního zánětu.15,24,25
Celkové množství kyseliny hyaluronové u osoby vážící 70 kg je asi 15 gramů a její průměrná rychlost obratu je 5 gramů za den.Asi 50 % kyseliny hyaluronové v lidském těle je koncentrováno v kůži.Jeho poločas rozpadu je 24-48 hodin.22,26 Proto je poločas nemodifikované přirozené HA před jejím rychlým štěpením hyaluronidázou, přírodními tkáňovými enzymy a reaktivními formami kyslíku pouze asi 12 hodin.27,28 Řetězec HA byl vyvinut, aby prodloužil jeho stabilitu a produkoval větší a stabilnější molekuly, s delší dobou setrvání ve tkáni (asi několik měsíců) as podobnou biokompatibilitou a viskoelastickými vlastnostmi plnění.28 Zesítění zahrnuje vyšší podíl kombinované HA s molekulami o nízké molekulové hmotnosti a nižší podíl vysokomolekulární HA.Tato modifikace mění přirozenou konformaci molekuly HA a může ovlivnit její imunogenicitu.18
Zesíťování zahrnuje hlavně zesíťování polymerů za vzniku kovalentních vazeb, zejména včetně (-COOH) a/nebo hydroxylových (-OH) skeletů.Některé sloučeniny mohou podporovat síťování, jako je 1,4-butandioldiglycidylether (BDDE) (Juvederm, Restylane, Princess), divinylsulfon (Captique, Hylaform, Prevelle) nebo diepoxyoktan (Puragen).29 Epoxidové skupiny BDDE jsou však po reakci s HA ​​neutralizovány, takže v produktu lze nalézt pouze stopová množství nezreagovaného BDDE (<2 části na milion).26 Síťovaný ha hydrogel je vysoce adaptabilní materiál, který může vést k vytvoření 3D struktur s unikátními vlastnostmi (reologie, degradace, použitelnost).Tyto vlastnosti podporují snadnou distribuci produktu a zároveň stimulují produkci molekulárních složek extracelulární matrix.30,31<>
Aby se zvýšila hydrofilita produktu, někteří výrobci přidávají další sloučeniny, jako je dextran nebo mannitol.Každá z těchto přísad se může stát antigenem, který stimuluje imunitní odpověď.
V současné době se přípravky HA vyrábějí ze specifických kmenů Streptococcus prostřednictvím bakteriální fermentace.(Streptococcus equi nebo Streptococcus zooepidemicus).Ve srovnání s dříve používanými preparáty živočišného původu snižuje riziko imunogenicity, ale nemůže eliminovat kontaminaci proteinových molekul, bakteriálních nukleových kyselin a stabilizátorů.Mohou se stát antigeny a stimulovat imunitní odpověď hostitele, jako je přecitlivělost na produkty HA.Technologie výroby plniv (jako je Restylane) se proto zaměřují na snížení kontaminace produktů.32
Podle jiné hypotézy je imunitní odpověď na HA způsobena zánětem způsobeným složkami bakteriálního biofilmu, které se při injekčním podání přípravku přenášejí do tkání.33,34 Biofilm se skládá z bakterií, jejich živin a metabolitů.Zahrnuje především hlavní nepatogenní bakterie, které osidlují zdravou kůži nebo sliznice (například Dermatobacterium acnes, Streptococcus oralis, Staphylococcus epidermidis).Tyto Kmen byl potvrzen testem polymerázové řetězové reakce.33-35
Vzhledem k jejich jedinečným vlastnostem pomalého růstu a jejich variantám nazývaným malé kolonie je často obtížné identifikovat patogeny v kultuře.Navíc může být zpomalen jejich metabolismus v biofilmu, což pomáhá vyhnout se účinkům antibiotik.35,36 Navíc schopnost tvořit extracelulární matrici extracelulárních polysacharidů (včetně HA) je preventivním faktorem pro fagocytózu.Tyto bakterie mohou zůstat spící po mnoho let, pak být aktivovány vnějšími faktory a vyvolat reakci.35-37 V blízkosti těchto mikroorganismů se obvykle nacházejí makrofágy a obří buňky.Mohou se rychle aktivovat a vyvolat zánětlivou reakci.38 Některé faktory, jako jsou bakteriální infekce bakteriálními kmeny, které jsou svým složením podobné biofilmům, mohou aktivovat spící mikroorganismy prostřednictvím mimických mechanismů.Aktivace může být způsobena poškozením způsobeným jinou procedurou dermální výplně.38
Je obtížné rozlišit mezi zánětem a opožděnou hypersenzitivitou způsobenou bakteriálními biofilmy.Objeví-li se červená sklerotická léze kdykoli po operaci, bez ohledu na dobu trvání, je třeba okamžitě vyvolat podezření na biofilm.38 Může být asymetrický a symetrický a někdy může postihnout všechna místa, kde je HA podávána během operace.I když je výsledek kultivace negativní, je třeba použít širokospektrální antibiotikum s dobrou penetrací do kůže.Pokud se vyskytují vazivové uzliny se zvyšující se rezistencí, jedná se pravděpodobně o granulom cizího tělesa.
HA může také stimulovat zánět prostřednictvím mechanismu superantigenů.Tato reakce nevyžaduje počáteční fáze zánětu.12,39 Superantigeny spouštějí 40 % počátečních T buněk a možná klonální aktivaci NKT.Aktivace těchto lymfocytů vede k cytokinové bouři, která se vyznačuje uvolňováním velkého množství prozánětlivých cytokinů, jako jsou IL-1β, IL-2, IL-6 a TNF-α40.
Těžká pneumonie, často doprovázená těžkým respiračním selháním, je příkladem patologické odpovědi na bakteriální superantigen (stafylokokový enterotoxin B), který zvyšuje LMW-HA produkovanou fibroblasty v plicní tkáni.HA stimuluje produkci chemokinů IL-8 a IP-10, které hrají důležitou roli při získávání zánětlivých buněk do plic.40,41 Podobné mechanismy byly pozorovány v průběhu astmatu, chronické obstrukční plicní nemoci a pneumonie.Zvýšená produkce COVID-19.41 LMW-HA vede k nadměrné stimulaci CD44 a uvolňování prozánětlivých cytokinů a chemokinů.40 Tento mechanismus lze pozorovat i u zánětu způsobeného složkami biofilmu.
Když v roce 1999 nebyla technologie výroby plniva tak přesná, bylo riziko opožděné reakce po injekci HA stanoveno na 0,7 %.Po zavedení vysoce čistých produktů klesl výskyt těchto nežádoucích účinků na 0,02 %.3,42,43 Nicméně zavedení plniv HA, která kombinují vysoké a nízké řetězce HA, vedlo k vyšším procentům AE.44
První údaje o takových reakcích se objevily ve zprávě o používání NASHA.Jedná se o erytémovou a edémovou reakci s infiltrací a edémem v okolí trvajícím až 15 dní.Tato reakce byla pozorována u 1 z 1400 pacientů.3 Jiní autoři uvádějí déle trvající zánětlivé uzliny, vyskytující se u 0,8 % pacientů.45 Zdůraznili etiologii související s kontaminací proteinů způsobenou bakteriální fermentací.Podle literatury je frekvence nežádoucích účinků 0,15–0,42 %.3,6,43
V případě aplikace časového standardu existuje mnoho pokusů klasifikovat nepříznivé účinky HA.46
Bitterman-Deutsch a kol.klasifikovali příčiny nežádoucích reakcí a komplikací po operaci s přípravky na bázi kyseliny hyaluronové.Obsahují
Expertní skupina se pokusila definovat odpověď na kyselinu hyaluronovou na základě doby výskytu po operaci: „brzká“ (<14 dní), „pozdní“ (>14 dní až 1 rok) nebo „zpožděná“ (>1 rok).47-49 Jiní autoři rozdělili odpověď na časnou (do jednoho týdne), střední (trvání: jeden týden až jeden měsíc) a pozdní (více než jeden měsíc).50 V současné době jsou pozdní a opožděné odpovědi považovány za jeden celek, nazývaný zpožděná zánětlivá odpověď (DIR), protože jejich příčiny obvykle nejsou jasně definovány a léčba s příčinou nesouvisí.42 Klasifikace těchto reakcí může být navržena na základě literatury (obrázek 3).
Přechodný edém v místě vpichu bezprostředně po operaci může být způsoben mechanismem uvolňování histaminu u pacientů náchylných k alergickým reakcím 1. typu, zejména u těch, kteří mají v anamnéze kožní onemocnění.51 Pouze několik minut po podání jsou žírné buňky mechanicky poškozeny a uvolňují prozánětlivé mediátory, které způsobují edém tkáně a tvorbu větrné hmoty.Dojde-li k reakci zahrnující žírné buňky, obvykle postačí léčba antihistaminiky.51
Čím větší je poškození kůže způsobené kosmetickou chirurgií, tím větší je otok, který může progredovat až na 10–50 %.52 Podle randomizovaných dvojitě zaslepených multicentrických deníků pacientů se frekvence edému po injekci Restylane odhaduje na 87 % studie 52,53
Oblasti na obličeji, které se zdají být obzvláště náchylné k edému, jsou rty, periorbitální a tváře.52 Pro snížení rizika se doporučuje vyvarovat se používání velkého množství výplní, infiltrační anestezie, aktivní masáže a vysoce hygroskopických přípravků.Aditiva (mannitol, dextran).52
Edém v místě vpichu trvající několik minut až 2-3 dny může být způsoben hygroskopicitou HA.Tato reakce je obvykle pozorována v perilipu a periorbitální oblasti.49,54 by neměl být zaměňován za edém způsobený velmi vzácným mechanismem okamžité alergické reakce (angioedém).49
Po injekci Restylane (NASHA) do horního rtu byl popsán případ přecitlivělosti na angioedém.Pacient však také užíval 2% lidokain, který může také vyvolat reakce přecitlivělosti I. typu.Systémové podávání kortikosteroidů způsobilo ústup edému do 4 dnů.32
Rychle se vyvíjející reakce může být způsobena přecitlivělostí na kontaminaci proteinových zbytků bakterií syntetizujících HA.Interakce mezi injikovanou HA a zbývajícími mastocyty ve tkáni je dalším mechanismem k objasnění fenoménu okamžité reakce.Receptor CD44 na povrchu žírných buněk je receptorem pro HA a tato interakce může být důležitá pro jejich migraci.32,55
Léčba zahrnuje okamžité podání antihistaminik, systémového GCS nebo epinefrinu.46
První zpráva, kterou publikovali Turkmani et al., popisovala ženy ve věku 22-65 let, které podstoupily operaci HA od různých společností.39 Kožní léze se projevují erytémem a bolestivým otokem v místě vpichu výplně na obličeji.Ve všech případech reakce začíná 3-5 dní po onemocnění podobném chřipce (horečka, bolest hlavy, bolest v krku, kašel a únava).Navíc všem pacientům byla podávána HA (2 až 6krát) během 4 let, než se symptomy objevily na různých částech obličeje.39
Klinický obraz popsané reakce (erytém a edém nebo vyrážka podobná kopřivce se systémovými projevy) je podobný reakci typu III – pseudosérové ​​nemoci.Bohužel v literatuře nejsou žádné zprávy, které by tuto hypotézu potvrzovaly.Kazuistika popisuje pacienta s lézí podobnou vyrážce během Sweet syndromu, což je patologický příznak, který se objevuje 24-48 hodin po místě podání HA.56
Někteří autoři se domnívají, že mechanismus reakce je způsoben hypersenzitivitou IV. typu.Předchozí injekce HA stimulovala tvorbu paměťových lymfocytů a následné podání preparátu rychle spustilo odpověď CD4+ buněk a makrofágů.39
Pacient dostával perorálně prednisolon 20-30 mg nebo methylprednisolon 16-24 mg denně po dobu 5 dnů.Poté byla dávka snížena na dalších 5 dní.Po 2 týdnech příznaky u 10 pacientů, kteří dostávali perorální steroidy, úplně zmizely.Zbývající čtyři pacienti měli nadále mírný edém.Hyaluronidáza se používá jeden měsíc po nástupu příznaků.39
Podle literatury může po injekci kyseliny hyaluronové nastat mnoho opožděných komplikací.Každý autor je však klasifikoval na základě klinických zkušeností.Pro popis takových nežádoucích účinků nebyl vyvinut jednotný termín nebo klasifikace.Termín kontinuální intermitentní zpožděný otok (PIDS) byl definován brazilskými dermatology v roce 2017. 57 Beleznay et al.zavedli v roce 2015 další termín k popisu této patologie: uzel s opožděným nástupem 15,58 a Snozzi et al.: syndrom pokročilé zánětlivé reakce (LI).58 V roce 2020 byl navržen další termín: zpožděná zánětlivá reakce (DIR).48
Chung a kol.zdůraznil, že DIR zahrnuje čtyři typy reakcí: 1) DTH reakce (správně nazývaná: opožděná hypersenzitivní reakce typu IV);2) granulomová reakce na cizí těleso;3) biofilm;4) atypická infekce.DTH reakce je opožděný buněčný imunitní zánět, který je reakcí na alergeny.59
Podle různých zdrojů lze říci, že frekvence této reakce je proměnlivá.Nedávno publikoval článek napsaný izraelskými vědci.Na základě dotazníku hodnotili počet nežádoucích příhod ve formě DIR.Dotazník vyplnilo 334 lékařů, kteří podávali HA injekce.Výsledky ukázaly, že téměř polovina lidí nebyla diagnostikována s DIR a 11,4 % odpovědělo, že tuto reakci pozorovali více než 5krát.48 Při registračním testu k posouzení bezpečnosti byly dobře zdokumentovány reakce vyvolané produkty vyrobenými Allerganem.Po užívání přípravku Juvederm Voluma® po dobu 24 měsíců přibližně 1 % ze 103 sledovaných pacientů hlásilo podobné reakce.60 Během 68měsíčního retrospektivního přehledu 4702 postupů byl podobný vzorec odpovědi pozorován u 0,5 % pacientů.Juvederm Voluma® byl použit u 2342 pacientů.15 Vyšší procento bylo pozorováno, když byly produkty Juvederm Volbella® použity v slzné rýze a oblasti rtu.Po průměrně 8 týdnech mělo 4,25 % (n=17) recidivy, které trvaly až 11 měsíců (průměrně 3,17 epizod).42 Nejnovější analýza více než tisíce pacientů podstupujících léčbu Vycrossem po 2 roky sledování s výplněmi ukázala, že výskyt opožděných uzlů byl 1 %.57 Frekvence odpovědí Chunga a kol. na zprávu je velmi kritická.Podle výpočtů prospektivních studií byl výskyt opožděné zánětlivé odpovědi 1,1 % ročně, v retrospektivních studiích méně než 1 % v období 1 až 5,5 roku.Ne všechny hlášené případy jsou ve skutečnosti DIR, protože neexistuje přesná definice.59
Zpožděná zánětlivá reakce (DIR) sekundární k podání tkáňové výplně nastává alespoň 2-4 týdny nebo později po injekci HA.42 Klinické projevy jsou ve formě recidivujících epizod lokálního solidního edému provázeného erytémem a citlivostí nebo subkutánních uzlíků v místě vpichu HA.42,48 Uzliny mohou být teplé na dotek a okolní kůže může být fialová nebo hnědá.Většina pacientů má reakce ve všech částech současně.V případě předchozího užívání HA, bez ohledu na typ výplně nebo počet injekcí, jde o důležitý faktor, který odráží klinické projevy.15,39 Kožní léze jsou častější u lidí, kteří si dříve aplikovali velké množství HA.43 Kromě toho je doprovodný edém nejzřetelnější po probuzení a během dne se mírně zlepšuje.42,44,57 Někteří pacienti (~40 %) mají souběžné systémové projevy podobné chřipce.15
Tyto reakce mohou souviset s kontaminací DNA, proteinu a bakteriálního endotoxinu, i když je koncentrace mnohem nižší než koncentrace HA.15 LMW-HA však může být také přítomna u geneticky vnímavých jedinců přímo nebo prostřednictvím příbuzných infekčních molekul (biofilmů).15,44 Objevení se zánětlivých uzlů v určité vzdálenosti od místa vpichu, rezistence onemocnění na dlouhodobou léčbu antibiotiky a vyloučení infekčních patogenů (kultivace a PCR testování) však vzbuzují podezření na roli biofilmů. .Navíc účinnost léčby hyaluronidázou a závislost na dávce HA svědčí o mechanismu opožděné hypersenzitivity.42,44
Odpověď v důsledku infekce nebo poranění může vést ke zvýšení sérového interferonu, což může zhoršit již existující zánět.15,57,61 Kromě toho LMW-HA stimuluje receptory CD44 nebo TLR4 na povrchu makrofágů a dendritických buněk.Aktivuje je a dodává T lymfocytům kostimulační signály.15,19,24 Zánětlivé uzliny spojené s DIR se objevují během 3 až 5 měsíců po injekci HMW-HA výplně (s protizánětlivými vlastnostmi), které se pak rozkládají a transformují na LMW- s prozánětlivými vlastnostmi HA.15
Nástup reakce je nejčastěji vyvolán jiným infekčním procesem (sinusitida, infekce močových cest, infekce dýchacích cest, infekce zubů), poranění obličeje a zubní chirurgie.57 Tato reakce byla také způsobena očkováním a opakovala se v důsledku menstruačního krvácení.15, 57 Každá epizoda může být způsobena infekčními spouštěči.
Někteří autoři také popsali genetickou predispozici jedinců s následujícími podtypy k odpovědi: HLA B * 08 nebo DRB1 * 03,4 (čtyřnásobné zvýšení rizika).13,62
Léze související s DIR jsou charakterizovány zánětlivými uzly.Je třeba je odlišit od uzlů, abscesů (změknutí, fluktuace) a granulomatózních reakcí (tvrdé zánětlivé uzlíky) způsobených biofilmy.58
Chung a kol.navrhnout použití produktů HA pro kožní testování před plánovaným zákrokem, i když doba potřebná k interpretaci výsledků testu může být i 3-4 týdny.59 Speciálně doporučují takové testy u lidí, kteří měli nežádoucí účinky.Už jsem si všiml.Pokud je test pozitivní, pacient by neměl být znovu léčen stejnou výplní HA.Nemusí však eliminovat všechny reakce, protože jsou obvykle způsobeny spouštěči, jako jsou souběžné infekce, které se mohou kdykoli objevit.59


Čas odeslání: 28. září 2021