Vulva-vaginální atrofie (VVA) je jedním z častých důsledků nedostatku estrogenu, zejména po menopauze.Několik studií hodnotilo účinky kyseliny hyaluronové (HA) na fyzické a sexuální symptomy spojené s VVA a dosáhlo slibných výsledků.Většina těchto studií se však zaměřila na subjektivní hodnocení symptomatické odpovědi na topické přípravky.Nicméně HA je endogenní molekula a je logické, že nejlépe funguje, když je injikována do povrchového epitelu.Desirial® je první zesíťovaná kyselina hyaluronová podávaná vaginální mukózní injekcí.Účelem této studie bylo prozkoumat dopad vícenásobných intravaginálních intramukózních injekcí specifické zesíťované kyseliny hyaluronové (DESIRIAL®, Laboratoires VIVACY) na několik základních klinických a pacientem hlášených výsledků.
Kohortová dvoucentrová pilotní studie.Vybrané výsledky zahrnovaly změny tloušťky vaginální sliznice, biomarkery tvorby kolagenu, vaginální flóru, vaginální pH, index vaginálního zdraví, příznaky vulvovaginální atrofie a sexuální funkce 8 týdnů po injekci Desirial®.K hodnocení spokojenosti pacientů byla také použita škála celkového dojmu zlepšení (PGI-I) pacienta.
Od 19. 6. 2017 do 5. 7. 2018 bylo nabráno celkem 20 účastníků.Na konci studie nebyl žádný rozdíl v mediánu celkové tloušťky vaginální sliznice nebo fluorescence prokolagenu I, III nebo Ki67.Genová exprese COL1A1 a COL3A1 se však statisticky významně zvýšila (p = 0,0002 a p = 0,0010).Hlášená dyspareunie, vaginální suchost, svědění genitálií a vaginální abraze byly také významně sníženy a všechny rozměry indexu ženské sexuální funkce byly významně zlepšeny.Na základě PGI-I hlásilo 19 pacientů (95 %) různé stupně zlepšení, z nichž 4 (20 %) se cítili mírně lépe;7 (35 %) bylo lepších a 8 (40 %) bylo lepších.
Vícebodová intravaginální injekce Desirial® (zesíťovaná HA) byla významně spojena s expresí CoL1A1 a CoL3A1, což ukazuje, že byla stimulována tvorba kolagenu.Kromě toho se významně snížily příznaky VVA a významně se zlepšilo skóre spokojenosti pacientů a sexuální funkce.Celková tloušťka poševní sliznice se však významně nezměnila.
Vulva-vaginální atrofie (VVA) je jedním z častých důsledků nedostatku estrogenů, zejména po menopauze [1,2,3,4].S VVA je spojeno několik klinických syndromů, včetně suchosti, podráždění, svědění, dyspareunie a recidivujících infekcí močových cest, které mohou mít významný negativní dopad na kvalitu života žen [5].Nástup těchto příznaků však může být nenápadný a pozvolný a začne se projevovat až po ústupu ostatních menopauzálních příznaků.Podle zpráv trpí suchostí vagíny, dyspareunií a opakovanými infekcemi močových cest až 55 %, 41 % a 15 % žen po menopauze [6,7,8,9].Přesto se někteří lidé domnívají, že skutečná prevalence těchto problémů je vyšší, ale většina žen nevyhledá lékařskou pomoc kvůli symptomům [6].
Hlavním obsahem managementu VVA je symptomatická léčba, včetně změn životního stylu, nehormonální (jako jsou vaginální lubrikanty nebo zvlhčovače a laserová léčba) a hormonální léčebné programy.Vaginální lubrikanty se používají hlavně ke zmírnění vaginální suchosti během pohlavního styku, takže nemohou poskytnout účinné řešení chronicity a složitosti příznaků VVA.Naopak se uvádí, že vaginální zvlhčovač je druh „bioadhezivního“ produktu, který může podporovat zadržování vody a pravidelné používání může zlepšit vaginální podráždění a dyspareunii [10].To však nemá nic společného se zlepšením celkového indexu zralosti vaginálního epitelu [11].V posledních letech se objevilo několik tvrzení o použití radiofrekvence a laseru k léčbě příznaků vaginální menopauzy [12,13,14,15].Přesto FDA vydala pro pacienty varování, zdůrazňující, že použití takových postupů může vést k závažným nežádoucím příhodám, a dosud nestanovila bezpečnost a účinnost zařízení na bázi energie při léčbě těchto onemocnění [16].Důkazy z metaanalýzy několika randomizovaných studií podporují účinnost lokální a systémové hormonální terapie při zmírňování symptomů souvisejících s VVA [17,18,19].Omezený počet studií však hodnotil trvalé účinky takové léčby po 6 měsících léčby.Jejich kontraindikace a osobní volba jsou navíc limitujícími faktory pro široké a dlouhodobé využívání těchto možností léčby.Proto stále existuje potřeba bezpečného a účinného řešení pro zvládnutí symptomů souvisejících s VVA.
Kyselina hyaluronová (HA) je klíčovou molekulou extracelulární matrix, která existuje v různých tkáních včetně vaginální sliznice.Jedná se o polysacharid z rodiny glykosaminoglykanů, který hraje důležitou roli při udržování vodní rovnováhy a regulaci zánětu, imunitní odpovědi, tvorby jizev a angiogeneze [20, 21].Syntetické přípravky HA jsou poskytovány ve formě topických gelů a mají status „zdravotnických prostředků“.Několik studií hodnotilo vliv HA na fyzické a sexuální symptomy spojené s VVA a dosáhlo slibných výsledků [22,23,24,25].Většina těchto studií se však zaměřila na subjektivní hodnocení symptomatické odpovědi na topické přípravky.Nicméně HA je endogenní molekula a je logické, že nejlépe funguje, když je injikována do povrchového epitelu.Desirial® je první zesíťovaná kyselina hyaluronová podávaná vaginální mukózní injekcí.
Účelem této prospektivní dvoucentrické pilotní studie je prozkoumat dopad vícebodových intravaginálních intramukózních injekcí specifické zesíťované kyseliny hyaluronové (DESIRIAL®, Laboratoires VIVACY) na základní výsledky několika klinických a pacientských zpráv a vyhodnotit proveditelnost hodnocení hodnocení pohlaví tyto výsledky.Komplexní výsledky vybrané pro tuto studii zahrnovaly změny tloušťky vaginální sliznice, biomarkery regenerace tkáně, vaginální flóru, vaginální pH a index vaginálního zdraví 8 týdnů po injekci Desirial®.Měřili jsme výsledky hlášené několika pacienty, včetně změn sexuální funkce a četnosti hlášených symptomů souvisejících s VVA ve stejném časovém okamžiku.Na konci studie byla k hodnocení spokojenosti pacienta použita škála celkového dojmu zlepšení (PGI-I) pacienta.
Studovaná populace se skládala z postmenopauzálních žen (2 až 10 let po menopauze), které byly odeslány na menopauzální kliniku se symptomy vaginálního diskomfortu a/nebo dyspareunie sekundární k vaginální suchosti.Ženy musí být ve věku ≥ 18 let a <70 let a musí mít BMI <35.Účastníci pocházeli z jedné ze 2 zúčastněných jednotek (Centre Hospitalier Régional Universitaire, Nîmes (CHRU), Francie a Karis Medical Center (KMC), Perpignan, Francie).Ženy jsou považovány za způsobilé, pokud jsou součástí plánu zdravotního pojištění nebo využívají plán zdravotního pojištění a vědí, že se mohou zúčastnit 8týdenního plánovaného období následného sledování.Ženy, které se v té době účastnily jiných studií, nebyly způsobilé k náboru.≥ Stupeň 2 prolaps apikálního pánevního orgánu, stresová inkontinence moči, vaginismus, vulvovaginální infekce nebo infekce močových cest, hemoragické nebo neoplastické genitální léze, hormonálně závislé nádory, genitální krvácení neznámé etiologie, recidivující porfyrie, nekontrolovaná epilepsie, poruchy srdečního vedení, recidivující angina pectori Za vylučovací kritéria byla považována revmatická horečka, předchozí vulvovaginální nebo urogynekologická operace, hemostatické poruchy a tendence k tvorbě hypertrofických jizev.Ženy užívající antihypertenziva, steroidní a nesteroidní protizánětlivé léky, antikoagulancia, hlavní antidepresiva nebo aspirin a známá lokální anestetika spojená s HA, mannitol, betadin, lidokain, amid nebo ženy, které jsou alergické na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku, jsou považovány za nezpůsobilé pro tuto studii.
Na začátku byly ženy požádány, aby vyplnily index ženské sexuální funkce (FSFI) [26] a použily vizuální analogovou stupnici (VAS) 0-10 ke sběru informací souvisejících s příznaky VA (dyspareunie, vaginální suchost, vaginální oděrky a svědění genitálií ) informace.Hodnocení před intervencí zahrnovalo kontrolu vaginálního pH pomocí Bachmannova indexu vaginálního zdraví (VHI) [27] pro klinické hodnocení vagíny, Pap stěr k posouzení vaginální flóry a biopsii vaginální sliznice.Změřte vaginální pH v blízkosti plánovaného místa vpichu a ve vaginálním fornixu.Pro vaginální flóru poskytuje Nugent skóre [28, 29] nástroj ke kvantifikaci vaginálního ekosystému, kde 0–3, 4–6 a 7–10 bodů představuje normální flóru, střední flóru a vaginózu.Všechna hodnocení poševní flóry se provádějí na Bakteriologickém oddělení CHRU v Nimes.Použijte standardizované postupy pro biopsii vaginální sliznice.Proveďte 6-8 mm biopsii z oblasti plánovaného místa vpichu.Podle tloušťky bazální vrstvy, střední vrstvy a povrchové vrstvy byla histologicky hodnocena slizniční biopsie.Biopsie se také používá k měření mRNA COL1A1 a COL3A1 pomocí RT-PCR a fluorescence imunotkáňových prokolagenů I a III jako náhrady za expresi kolagenu a fluorescence proliferačního markeru Ki67 jako náhrady za slizniční mitotickou aktivitu.Genetické testování provádí laboratoř BioAlternatives, 1bis rue des Plantes, 86160 GENCAY, Francie (dohoda je k dispozici na vyžádání).
Jakmile jsou základní vzorky a měření dokončeny, zesíťovaný HA (Desirial®) je injikován jedním ze 2 vyškolených odborníků podle standardního protokolu.Desirial® [NaHa (hyaluronát sodný) síťovaný IPN-Like 19 mg/g + mannitol (antioxidant)] je injekční gel HA neživočišného původu na jednorázové použití a balený v předbalené injekční stříkačce (2 × 1 ml ).Jedná se o zdravotnický prostředek třídy III (CE 0499), používaný k intramukózní injekci u žen, používaný k biostimulaci a rehydrataci slizničního povrchu genitální oblasti (Laboratoires Vivacy, 252 rue Douglas Engelbart-Archamps Technopole, 74160 Archamps, Francie).Přibližně 10 injekcí, každá 70-100 µl (0,5-1 ml celkem), se provede na 3-4 vodorovných liniích v trojúhelníkové oblasti zadní vaginální stěny, jejíž základna je na úrovni zadní vaginální stěny. stěnou a vrcholem 2 cm nad (obrázek 1).
Hodnocení na konci studie je naplánováno na 8 týdnů po zápisu.Hodnotící parametry pro ženy jsou stejné jako výchozí.Kromě toho jsou pacienti také povinni vyplnit škálu spokojenosti PGI-I (General Improving Impression) [30].
Vzhledem k nedostatku předchozích údajů a pilotnímu charakteru výzkumu není možné provést formální předchozí výpočet velikosti vzorku.Proto byla vybrána vhodná velikost vzorku o celkovém počtu 20 pacientů na základě schopností dvou zúčastněných jednotek a byla dostatečná k získání přiměřeného odhadu navrhovaných kritérií výsledku.Statistická analýza byla provedena pomocí softwaru SAS (9.4; SAS Inc., Cary NC) a hladina významnosti byla nastavena na 5 %.Wilcoxonův znaménkový test byl použit pro spojité proměnné a McNemarův test byl použit pro kategorické proměnné k testování změn po 8 týdnech.
Výzkum byl schválen Comité d'ethique du CHU Carémeau de Nimes (ID-RCB: 2016-A00124-47, kód protokolu: LOCAL/2016/PM-001).Všichni účastníci studie podepsali platný písemný souhlas.Za 2 studijní návštěvy a 2 biopsie mohou pacienti obdržet náhradu až 200 eur.
Od 19. 6. 2017 do 5. 7. 2018 bylo nabráno celkem 20 účastníků (8 pacientů z CHRU a 12 pacientů z KMC).Neexistuje žádná dohoda, která by porušovala a priori kritéria pro zařazení/vyloučení.Všechny injekční postupy byly bezpečné a správné a byly dokončeny do 20 minut.Demografické a výchozí charakteristiky účastníků studie jsou uvedeny v tabulce 1. Na začátku užívalo léčbu pro své symptomy 12 z 20 žen (60 %) (6 hormonálních a 6 nehormonálních), zatímco v 8. týdnu pouze 2 pacientky (10 %) bylo stále takto zacházeno (p = 0,002).
Výsledky klinických a pacientských zpráv jsou uvedeny v tabulce 2 a tabulce 3. Jedna pacientka odmítla vaginální biopsii W8;druhá pacientka odmítla vaginální biopsii W8.19/20 účastníků tak může získat kompletní data histologické a genetické analýzy.Ve srovnání s D0 nebyl v 8. týdnu žádný rozdíl ve střední celkové tloušťce vaginální sliznice. Střední tloušťka bazální vrstvy se však zvýšila ze 70,28 na 83,25 mikronů, ale toto zvýšení nebylo statisticky významné (p = 0,8596).Nebyl žádný statistický rozdíl ve fluorescenci prokolagenu I, III nebo Ki67 před a po léčbě.Přesto se exprese genů COL1A1 a COL3A1 statisticky významně zvýšila (p = 0,0002 a p = 0,0010).Nedošlo k žádné statisticky významné změně, ale pomohla zlepšit trend vaginální flóry po injekci Desirial® (n = 11, p = 0,1250).Podobně v blízkosti místa vpichu (n = 17) a vaginálního fornixu (n = 19) měla hodnota vaginálního pH také tendenci klesat, ale tento rozdíl nebyl statisticky významný (p = p = 0,0574 a 0,0955) (tabulka 2) .
Všichni účastníci studie mají přístup k výsledkům hlášeným pacientem.Podle PGI-I jeden účastník (5 %) nehlásil žádnou změnu po injekci, zatímco zbývajících 19 pacientů (95 %) udávalo různé stupně zlepšení, z nichž 4 (20 %) se cítili mírně lépe;7 (35 %) je lepší, 8 (40 %) je lepší.Hlášená dyspareunie, vaginální suchost, svědění genitálií, vaginální abraze a celkové skóre FSFI, stejně jako jejich rozměry touhy, lubrikace, spokojenosti a bolesti byly také významně sníženy (tabulka 3).
Hypotéza podporující tuto studii je, že vícenásobné injekce Desirial® na zadní stěnu pochvy ztluští vaginální sliznici, sníží vaginální pH, zlepší vaginální flóru, navodí tvorbu kolagenu a zlepší příznaky VA.Podařilo se nám prokázat, že všichni pacienti hlásili významná zlepšení, včetně dyspareunie, vaginální suchosti, vaginálních oděrek a svědění genitálií.Výrazně se zlepšily také VHI a FSFI a také se výrazně snížil počet žen, které potřebují alternativní léčbu ke kontrole svých příznaků.V souvislosti s tím je možné shromáždit informace o všech na začátku zjištěných výsledcích a být schopen poskytnout intervence pro všechny účastníky studie.Navíc 75 % účastníků studie uvedlo, že se jejich příznaky na konci studie zlepšily nebo byly mnohem lepší.
I přes mírné zvýšení průměrné tloušťky bazální vrstvy se nám však nepodařilo prokázat významný vliv na celkovou tloušťku poševní sliznice.Přestože naše studie nebyla schopna vyhodnotit účinnost Desirial® při zlepšování tloušťky vaginální sliznice, domníváme se, že výsledky jsou relevantní, protože exprese markerů CoL1A1 a CoL3A1 byla statisticky významně zvýšena ve W8 ve srovnání s D0.Znamená stimulaci kolagenu.Před zvažováním jeho použití v budoucím výzkumu je však třeba zvážit některé problémy.Za prvé, je 8týdenní období sledování příliš krátké na to, aby prokázalo zlepšení celkové tloušťky sliznice?Pokud je doba sledování delší, změny identifikované v základní vrstvě mohly být implementovány v jiných vrstvách.Za druhé, odráží histologická tloušťka slizniční vrstvy regeneraci tkáně?Histologické hodnocení tloušťky vaginální sliznice nezbytně nezohledňuje bazální vrstvu, která zahrnuje regenerovanou tkáň v kontaktu s podkladovou pojivovou tkání.
Chápeme, že malý počet účastníků a nedostatek apriorní formální velikosti vzorku jsou limity našeho výzkumu;oba jsou však standardními prvky pilotní studie.Z tohoto důvodu se vyhýbáme rozšíření našich zjištění na tvrzení o klinické platnosti nebo neplatnosti.Jednou z hlavních výhod naší práce je však to, že nám umožňuje generovat data pro několik výsledků, což nám pomůže vypočítat formální velikost vzorku pro budoucí deterministický výzkum.Pilotní projekt nám navíc umožňuje otestovat naši strategii náboru, míru odchodu, proveditelnost odběru vzorků a analýzu výsledků, což poskytne informace pro další související práci.A konečně, série výsledků, které jsme hodnotili, včetně objektivních klinických výsledků, biomarkerů a pacientem hlášených výsledků hodnocených pomocí validovaných opatření, jsou hlavními silnými stránkami našeho výzkumu.
Desirial® je první zesíťovaná kyselina hyaluronová podávaná vaginální mukózní injekcí.Aby mohl být produkt dopraven touto cestou, musí mít produkt dostatečnou tekutost, aby mohl být snadno injikován do specializované husté pojivové tkáně při zachování jeho hygroskopičnosti.Toho je dosaženo optimalizací velikosti molekul gelu a úrovně zesítění gelu, aby byla zajištěna vysoká koncentrace gelu při zachování nízké viskozity a elasticity.
Řada studií hodnotila příznivé účinky HA, z nichž většina jsou non-inferiority RCT, srovnávající HA s jinými formami léčby (zejména hormony) [22,23,24,25].HA v těchto studiích byla podávána lokálně.HA je endogenní molekula charakterizovaná svou extrémně důležitou schopností fixovat a transportovat vodu.S věkem se množství endogenní kyseliny hyaluronové v poševní sliznici prudce snižuje, snižuje se i její tloušťka a vaskularizace, čímž se snižuje plazmatická exsudace a lubrikace.V této studii jsme prokázali, že injekce Desirial® je spojena s významným zlepšením všech symptomů souvisejících s VVA.Tato zjištění jsou v souladu s předchozí studií provedenou Berni et al.Jako součást regulačního schválení Desirial® (nezveřejněné doplňkové informace) (další soubor 1).I když je to pouze spekulativní, je rozumné, že toto zlepšení je sekundární vzhledem k možnosti obnovení přenosu plazmy na povrch vaginálního epitelu.
Bylo také prokázáno, že zesíťovaný HA gel zvyšuje syntézu kolagenu a elastinu typu I, a tím zvyšuje tloušťku okolních tkání [31, 32].V naší studii jsme neprokázali, že by fluorescence prokolagenu I a III byla po léčbě významně odlišná.Přesto se exprese genů COL1A1 a COL3A1 statisticky významně zvýšila.Desirial® tedy může mít stimulační účinek na tvorbu kolagenu v pochvě, ale k potvrzení nebo vyvrácení této možnosti jsou potřeba větší studie s delším sledováním.
Tato studie poskytuje základní data a potenciální velikosti účinku pro několik výsledků, což pomůže budoucím výpočtům velikosti vzorku.Kromě toho studie prokázala proveditelnost sběru různých výsledků.Zdůrazňuje však také několik problémů, které je třeba pečlivě zvážit při plánování budoucího výzkumu v této oblasti.Ačkoli se zdá, že Desirial® významně zlepšuje příznaky VVA a sexuální funkce, jeho mechanismus účinku není jasný.Jak lze vidět z významné exprese CoL1A1 a CoL3A1, zdá se, že existuje předběžný důkaz, že stimuluje tvorbu kolagenu.Nicméně prokolagen 1, prokolagen 3 a Ki67 nedosáhly podobných účinků.Proto musí být v budoucím výzkumu prozkoumány další histologické a biologické markery.
Vícebodová intravaginální intravaginální injekce Desirial® (zesíťovaná HA) byla významně spojena s expresí CoL1A1 a CoL3A1, což naznačuje, že stimuluje tvorbu kolagenu, významně snižuje příznaky VVA a využívá alternativní léčbu.Kromě toho se na základě skóre PGI-I a FSFI významně zlepšila spokojenost pacientů a sexuální funkce.Celková tloušťka poševní sliznice se však významně nezměnila.
Soubor dat použitý a/nebo analyzovaný během aktuální studie lze na přiměřenou žádost získat od odpovídajícího autora.
Raz R, Stamm WE.Kontrolovaná studie intravaginálního estriolu byla provedena u postmenopauzálních žen s recidivujícími infekcemi močových cest.N Engl J Med.1993;329:753-6.https://doi.org/10.1056/NEJM199309093291102.
Griebling TL, Nygaard IE.Role estrogenní substituční terapie v léčbě močové inkontinence a infekcí močových cest u žen po menopauze.Endocrinol Metab Clin North Am.1997;26: 347-60.https://doi.org/10.1016/S0889-8529(05)70251-6.
Smith P, Heimer G, Norgren A, Ulmsten U. Receptory steroidních hormonů v ženských pánevních svalech a vazech.Investice Gynecol Obstet.1990;30:27-30.https://doi.org/10.1159/000293207.
Kalogeraki A, Tamiolakis D, Relakis K, Karvelas K, Froudarakis G, Hassan E atd. Kouření a vaginální atrofie u žen po menopauze.Vivo (Brooklyn).1996;10: 597-600.
Woods NF.Přehled chronické vaginální atrofie a možnosti zvládání symptomů.Zdraví zdravotní sestry.2012;16: 482-94.https://doi.org/10.1111/j.1751-486X.2012.01776.x.
van Geelen JM, van de Weijer PHM, Arnolds HT.Symptomy genitourinárního systému a z toho plynoucí diskomfort u nehospitalizovaných Holanďanek ve věku 50-75 let.Int Urogynecol J. 2000;11:9-14.https://doi.org/10.1007/PL00004023.
Stenberg Å, Heimer G, Ulmsten U, Cnattingius S. Prevalence urogenitálního systému a dalších symptomů menopauzy u 61letých žen.Zralý.1996;24: 31-6.https://doi.org/10.1016/0378-5122(95)00996-5.
Utian WH, Schiff I. NAMS-Gallup průzkum o znalostech žen, zdrojích informací a postojích k menopauze a hormonální substituční terapii.menopauza.1994.
Nachtigall LE.Srovnávací studie: suplementace* a topický estrogen pro ženy v menopauze†.Oplodnit.1994;61: 178-80.https://doi.org/10.1016/S0015-0282(16)56474-7.
van der Laak JAWM, de Bie LMT, de Leeuw H, de Wilde PCM, Hanselaar AGJM.Účinek Replens® na vaginální cytologii při léčbě postmenopauzální atrofie: buněčná morfologie a počítačová cytologie.J Klinická patologie.2002;55: 446-51.https://doi.org/10.1136/jcp.55.6.446.
González Isaza P, Jaguszewska K, Cardona JL, Lukaszuk M. Dlouhodobý efekt termální ablační léčby frakčním CO2 laserem jako nová metoda léčby močové inkontinence u žen s menopauzálním genitourinárním syndromem.Int Urogynecol J. 2018;29:211-5.https://doi.org/10.1007/s00192-017-3352-1.
Gaviria JE, Lanz JA.Laserové vaginální utahování (LVT) — Hodnocení nové neinvazivní laserové léčby syndromu vaginální laxnosti.J Laser Heal Acad Artic J LAHA.2012.
Gaspar A, Addamo G, Brandi H. Vaginální frakční CO2 laser: minimálně invazivní možnost vaginálního omlazení.Am J Kosmetická chirurgie.rok 2011.
Salvatore S, Leone Roberti Maggiore U, Origoni M, Parma M, Quaranta L, Sileo F atd. Mikroablační frakční CO2 laser zlepšuje dyspareunii spojenou s vulvovaginální atrofií: předběžná studie.J Endometrium.2014;6: 150-6.https://doi.org/10.5301/je.5000184.
Suckling JA, Kennedy R, Lethaby A, Roberts H. Topická estrogenová terapie pro postmenopauzální ženskou vaginální atrofii.In: Suckling JA, editor.Databáze systematického přehledu Cochrane.Chichester: Wiley;2006. https://doi.org/10.1002/14651858.CD001500.pub2.
Cardozo L, Lose G, McClish D, Versi E, de Koning GH.Systematický přehled estrogenu v léčbě rekurentních infekcí močových cest: třetí zpráva Výboru pro hormonální a genitourinární terapii (HUT).Int Urogynecol J Dysfunkce pánevního dna.2001;12:15-20.https://doi.org/10.1007/s001920170088.
Cardozo L, Benness C, Abbott D. Nízká dávka estrogenu zabraňuje opakujícím se infekcím močových cest u starších žen.BJOG An Int J Obstet Gynaecol.1998;105: 403-7.https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.1998.tb10124.x.
Brown M, Jones S. Kyselina hyaluronová: jedinečný nosič pro topické podávání pro topické podávání léků na kůži.J Eur Acad Dermatol Venereol.2005;19:308-18.https://doi.org/10.1111/j.1468-3083.2004.01180.x.
Nusgens BV.Kyselina hyaluronová a matrix extracellulaire: une molécule original?Ann Dermatol Venereol.2010;137: S3-8.https://doi.org/10.1016/S0151-9638(10)70002-8.
Ekin M, Yaşar L, Savan K, Temur M, Uhri M, Gencer I atd. Srovnání vaginálních tablet s kyselinou hyaluronovou a vaginálních tablet s estradiolem při léčbě atrofické vaginitidy: randomizovaná kontrolovaná studie.Arch Gynecol Obstet.2011;283: 539-43.https://doi.org/10.1007/s00404-010-1382-8.
Le Donne M, Caruso C, Mancuso A, Costa G, Iemmo R, Pizzimenti G aj. Vliv vaginálního podání genisteinu ve srovnání s kyselinou hyaluronovou na atrofický epitel po menopauze.Arch Gynecol Obstet.2011;283:1319-23.https://doi.org/10.1007/s00404-010-1545-7.
Serati M, Bogani G, Di Dedda MC, Braghiroli A, Uccella S, Cromi A atd. Srovnání vaginálního estrogenu a vaginální kyseliny hyaluronové pro použití hormonální antikoncepce při léčbě ženské sexuální dysfunkce.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.2015;191: 48-50.https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2015.05.026.
Chen J, Geng L, Song X, Li H, Giordan N, Liao Q. Vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti vaginálního gelu s kyselinou hyaluronovou při zmírňování vaginální suchosti: multicentrické, náhodné, kontrolované, otevřená, paralelní skupina.Klinická studie J Sex Med.2013;10:1575-84.https://doi.org/10.1111/jsm.12125.
Wylomanski S, Bouquin R, Philippe HJ, Poulin Y, Hanf M, Dréno B atd. Psychometrické vlastnosti francouzského indexu sexuálních funkcí žen (FSFI).Zdroje kvality života.2014;23: 2079-87.https://doi.org/10.1007/s11136-014-0652-5.
Čas odeslání: 26. října 2021